PROIECTUL DE CERCETARE EXPLORATORIE PN-III-P4-ID-PCE-2020-2269, “SCORUL DE RISC POLIGENIC DE PSIHOZE IN POPULATIA ROMANEASCA SI PARTICIPAREA LA STUDIUL GENETIC INTERNATIONAL PGC AL BOLII BIPOLARE (PRSBP-PGC)

SCORUL DE RISC POLIGENIC DE PSIHOZE IN POPULATIA ROMANEASCA SI PARTICIPAREA LA STUDIUL  GENETIC INTERNATIONAL PGC AL BOLII BIPOLARE (PRSBP-PGC)”

Finantator:  UEFISCDI

Contract nr. 203/ 2021

Contractor:  Spitalul Clinic de Psihiatrie “Prof. Dr. Alexandru Obregia”

Echipa proiectului:

Director proiect:   Dr.  Maria (Grigoroiu)-Serbanescu, cercetator stiintific gradul I in Compartimentul de Cercetare de Genetica Psihiatrica din Spitalul Obregia;

Membru titular al Academiei de Stiinte Medicale

Membri in echipa: Dr. Carmen Cristina Diaconu,  cercetator stiintific gradul I  (Institutul de Virusologie Stefan S. Nicolau);  Dr. Ana Iulia Neagu, cercetator stiintific gradul III (Institutul de Virusologie Stefan S. Nicolau); Prof. dr. Dan Florin Mihailescu (Universitatea Bucuresti)

Pozitie  doctorand  ramasa libera in urma concursului din data de 6 aprilie 2021.

job1

job2

Pentru a ajunge la rezultate valide si cu aplicabilitate clinica in scopul elucidarii cauzelor genetice si al ameliorarii tratamentului farmacologic al pacientilor cu boala bipolara (boala maniaco-depresiva), boala care afecteaza 1%-2% din populatia oricarei tari, cercetarea de genetica psihiatrica actuala necesita esantioane de zeci de mii de pacienti si martori de control. Aceasta dimensiune a esantioanelor este impusa de cerintele de semnificatie statistica ale strategiei actuale de studiu genome-wide (GWAS), de poligenia  fenotipurilor complexe si de eterogenitatea genetica a populatiilor (vezi publicatiile noastre anterioare in  Nature Genetics (2019) , Cell (2018), Science (2018)).   De aceea proiectul nostru este integrat in doua consortii internationale: PGC (Psychiatric Genomics Consortium)  si ConLiGen (Consortium of Lithium Genetics).

 Obiectivele proiectului:

Obiectivele proiectului se incadreaza in doua directii de cercetare:

  1. Genetica moleculara pentru descoperirea  de  mecanisme genetice si tratamente noi  ale bolii bipolare in colaborare cu doua consortia internationale.
  2. Utilizarea metodei scorului de risc poligenic derivat din scanarea de genom pentru predictia riscului fenotipic in scopul testarii potentialei sale aplicatii clinice.

I.   Genetica moleculara  pentru descoperirea   de  mecanisme genetice si tratamente noi  ale bolii bipolare in colaborare cu consortii internationale.

1)  Descoperirea de gene noi si replicarea genelor gasite anterior semnificativ asociate cu boala bipolara in esantioane mari de origine europeana  cu scopul de a detecta noi tinte farmacologice si gene cauzale cu potential de predictie a riscului fenotipic.  De asemenea genele anterior descoperite si publicate in articole cu cateva mii de citari   la care grupul nostru a participat  (Stahl et al., Nature Genetics, 2019;  Bipolar Disorder and Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Cell, 2018; Brainstorm Consortium, Science,  2018;  Amare et al, Molecular Psychiatry , 2018)) vor fi examinate in privinta  replicarii  in noul esantion PGC, care include si un nou esantion romanesc de bolnavi bipolari si martori normali psihic recrutat in timpul desfasurarii prezentului proiect.

  • Extinderea esantionului romanesc de bolnavi si martori . Deoarece aplicatiile clinice ale geneticii moleculare nu sunt posibile fara replicarea rezultatelor in esantioane independente PGC va incerca sa replice descoperirile anterioare intr-un esantion international nou  de largi dimensiuni (de ordinal miilor de pacienti si martori normali ),  care va include, pe langa pacienti si martori romani inca neinclusi in analize anterioare si  noul esantion romanesc de 200 subiecti, care vor fi recrutati in acest proiect. Selectia pacientilor si a martorilor normali psihic se face in Spitalul Obregia cu ajutorul  unor  interviuri clinice de genetica psihiatrica , iar  analiza moleculara se realizeaza in colaborare cu laboratroul de genetica al Institutului de Virusologie Stefan S Nicolau din Bucuresti si cu Institutul de Genetica Umana al  Universitatii din Bonn, Germania.
  • Continuarea investigatiei mecanismelor genetice implicate in raspunsul la tratamentul de intretinere cu saruri de litiu in boala bipolara prin detalierea relatiei dintre caracteristicile fenotipice ale bolii bipolare si  mecanismele genetice ale raspunsului  la tratament, deoarece este cunoscut faptul ca aproximativ 40% din pacienti  raspund favorabil la tratamentul de intretinere  cu litiu si administrarea sa indelungata poate avea efecte toxice. Noua directie de cercetare in cadrul Consortiului de Genomica a Litiului (ConLiGen)  condus de Germania, in care Spitalul Obregia are unul din esantioanele cele mai mari si mai bine  caracterizate fenotipic inclus si esantionul romanesc de pacienti bipolari tratati cel putin doi ani cu litiu o reprezinta rolul genelor din sistemul imunitar si al scorului polygenic pentru psihoze majore in raspunsul la tratament. Anterior grupul nostru a identificat  pentru prima data cateva gene legate de raspunsul la tratamentul cu litiu in boala bipolara ((Hou et al, Lancet, 2016) .

II.  Utilizarea metodei scorului de risc poligenic pentru predictia riscului de boala  si a trasaturilor fenotipice cu potentiala aplicatie clinica.

Studiile de asociere genome-wide  (GWAS) ale ultimilor ani pe esantioane multinationale foarte mari de pacienti cu psihoze majore (schizofrenie si boala bipolara)  au generat seturi de SNP care ar putea avea aplicatie in practica clinica pentru predictia raspunsului la tratament si a riscului de boala. Dar datorita eterogenitatii genetice a populatiilor, a  poligeniei  fenotipurilor complexe cum sunt bolile psihice si a tehnicii imputarii SNP-urilor negenotipate  in GWAS , seturile de SNP descoperite in esantioane multinationale trebuiesc testate in fiecare populatie specifica in esantioane independente de esantionul de descoperire pentru o eventuala utilizare clinica.  Dupa cum remarca  Peterson et al. (2019)  si Wendt et al. ( 2020)  “poligenia unei boli intr-o populatie poate sa nu reflecte poligenia aceleiasi boli  intr-o alta populatie.”  O ilustratie a acestei observatii este studiul nostru din 2020 (Grigoroiu-Serbanescu et al., Journal of Affective Disorders, 2020) care a testat cel mai recent  set de SNP asociate cu ADHD (Demontis et al, 2019) intr-un esantion romanesc si un esantion  englez de pacienti bipolari cu ADHD in copilarie. Acest set de SNP nu a putut diferentia pacientii bipolari cu ADHD in copilarie de martorii normali nici in esantionul romanesc, nici in esantionul englez, desi ADHD este recunoscut ca precursor al bolii bipolare la foarte multi pacienti.

In aceasta a doua directie de cercetare se incadreaza urmatoarele obiective ale proiectului:

4. Testarea intr-un esantion romanesc (RO) si intr-un esantion englez (UK) a valorii predictive a scorului de risc poligenic pentru schizofrenie PGC-SCZ-SNP-set 2020 (inca nepublicat) pentru a vedea daca acest set diferentiaza bolnavii de martori normali si daca poate prezice unele trasaturi fenotipice ale bolii bipolare (prezenta simptomelor psihotice congruente si incongruente, varsta de debut a bolii, prezenta istoriei familiale de psihoze majore).  Acest obiectiv se realizeaza in colaborare cu departamentul de Psihiatrie Moleculara  al University College London (UCL) si  Suny State University, New York.

Investigarea scorului de risc poligenic pentru schizofrenie in boala bipolara-I se bazeaza  pe suprapunerea genetica  de  aproximativ 85%  a celor doua boli  si pe suprapunerea  simptomatologie clinice.

Scorul de risc poligenic pentru schizofrenie influenteaza si raspunsul la tratamentul cu litiu, dupa cum a demonstrat grupul nostru ConLiGen (Amare et al, JAMA Psychiatry, 2018)

5. Investigarea  asocieri intre potentiale clustere de SNP semnificative  pentru  schizofrenia  si  unele trasaturi fenotipice ale bolii bipolare in esantionul romanesc  extins (include pacienti si martori recrutati in proiecte anterioare si pacienti si martori recrutati in proiectul actual) pornind de la rezultate anterioare, in care noi am aratat asocierea unor gene descoperite  in studii genome-wide  multinationale (EGFR; AS3MT) in special cu varsta de debut a bolii bipolare (Grigoroiu-Serbanescu et al, Psychiatry Research, 2015).

6) Analiza valorii predictive a scorului de risc poligenic derivat din setul de SNP pentru boala bipolara PGC-BP-wave2 (2019)  pentru unele subfenotipuri de boala bipolara ( prezenta simptomelor psihotice congruente si incongruente, polaritatea la debut,  istoria familiala de psihoze majore).

 Referinte:

Amare AT, Schubert KO, Hou L, Clark SR, Papiol S, Heilbronner U, ….., Goes FS,

Grigoroiu-Serbanescu M………..Baune BT. Association of Polygenic Score for Schizophrenia and HLA Antigen and Inflammation Genes With Response to Lithium in Bipolar Affective Disorder: A Genome-Wide Association Study. JAMA Psychiatry, 2018; 75(1):65-74.

Brainstorm Consortium. Anttila V, Bulik-Sullivan B; Finucane, HK. …. (Grigoroiu-Serbanescu M listed in Bipolar Consortium) (685 authors). Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science, 2018, 360 (6395), pii: eaap8757;

Bipolar Disorder and Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (Grigoroiu-Serbanescu M listed in Bipolar Disorder Group). Genomic Dissection of Bipolar Disorder and Schizophrenia, Including 28 Subphenotypes. Cell, 2018; 173(7):1705-1715.

Chang H, Hoshina N, Zhang C, Y, …. Grigoroiu-Serbanescu M, .., Li M. The

protocadherin 17 gene affects cognition, personality, amygdala structure and function, synapse development and risk of major mood disorders. Molecular Psychiatry, 2018 ; 23 : 400-412.

Grigoroiu-Serbanescu  M, Giaroli G,  Thygesen JH,  Shenyan O,  Bigdeli T, Bass NJ, Diaconu CC, Neagu AI, Forstner AJ, Degenhardt  F, Herms S,  Nöthen MM,  McQuillin A. Predictive power of the ADHD GWAS 2019 polygenic risk scores in independent samples of bipolar patients with childhood ADHD. Journal of Affective Disorders   2020; 265: 651-659; 

Grigoroiu-Serbanescu MDiaconu CC, Heilman-Heimbach S   Neagu A I,  Becker T. Association of age-of-onset groups with  GWAS significant schizophrenia and bipolar disorder loci in Romanian  bipolar I patients, Psychiatry Research, 2015, 230 (3),  860-863

Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F, … Grigoroiu-Serbanescu M, Reif A, ….. Schulze TG (119 autori) . Genetic variants associated with response to lithium treatment in bipolar Disorder : a genome-wide association study. The Lancet, 2016 ; 387 (10023): 1085-1093;

Peterson RE, Kuchenbaecker K, Walters RK, et al. Genome-wide association studies in ancestrally diverse populations: opportunities, methods, pitfalls, and recommendations. Cell. 2019; 179: 589–603.

Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, McQuillin A,….. Goes F, Grigoroiu-Serbanescu M,

Hauser J, Hougaard D, …. Kelsoe J, Sklar P. Genome-wide association study identifies 30 Loci Associated with Bipolar Disorder. Nature Genetics, 2019, 51 (5), 793-803.

Wendt FR , Pathak GA, Tylee DS, Goswami A, Polimanti R. Heterogeneity and

Polygenicity in Psychiatric Disorders: A Genome-Wide Perspective. Chronic Stress, 2020, 4, 1-15

Xiao X, Zhang C, Grigoroiu-Serbanescu M (corresponding Author), Wang L, Li L, Zhou D, Yuan TF, Wang C, Chang H, Wu Y, Li Y, Wu DD, Yao YG, Li M. The cAMP responsiveelement-binding (CREB)-1 gene increases risk of major psychiatric disorders. Molecular Psychiatry, 2018 ; 23(9):1-11

PUBLICATII  IN ANUL 2021:

  • Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology .

Nature  Genetics,  2021; 53(6):817-829. Factor de impact  = 38,38;

 WOS :000651382200001

Autori: Mullins N, Forstner AJ, O'Connell KS, Coombes B, Coleman JRI, Qiao Z, Als TD, Bigdeli TB, Børte S, Bryois J, Charney AW, Drange OK, ……, Backlund L, Baune BT, Bellivier F, Bengesser S, Berrettini WH, Blackwood DHR, Boehnke M, Børglum AD, Breen G, Carr VJ, Catts S, Corvin A, Craddock N, Dannlowski U, Dikeos D, Esko T, Etain B, Ferentinos P, Frye M, Fullerton JM, Gawlik M, Gershon ES, Goes FS, Green MJ, Grigoroiu-Serbanescu M, Hauser J, Henskens F, Hillert J, Hong KS, Hougaard DM, Hultman CM, Hveem K, Iwata N, Jablensky AV, Jones I, Jones LA, Kahn RS, Kelsoe JR, Kirov G, Landén M, Leboyer M, Lewis CM, ……Vieta E, Vincent JB, Waldman ID, Weickert TW, Werge T, Wray NR, Zwart JA, Biernacka JM, Nurnberger JI, Cichon S, Edenberg HJ, Stahl EA, McQuillin A, Di Florio A, Ophoff RA, Andreassen OA.

art 1 1

HLA-DRB1 and HLA-DQB1 genetic diversity modulates response to lithium in bipolar affective disorders

  Scientific Reports. 2021,  11 (1):Article number 17823.

 Factor de impact = 4,38;  WOS:000693895300003

Autori : Le Clerc S, Lombardi L, Baune BT, Amare AT, Schubert KO, Hou L, Clark SR, Papiol S, Cearns M, Heilbronner U, Degenhardt F, Tekola-Ayele F, Hsu YH, Shekhtman T, Adli M, Akula N, Akiyama K, Ardau R, Arias B, Aubry JM, Backlund L, Bhattacharjee AK, Bellivier F, Benabarre A, Bengesser S, Biernacka JM, Birner A, Brichant-Petitjean C, Cervantes P, Chen HC, Chillotti C, Cichon S, Cruceanu C, Czerski PM, Dalkner N, Dayer A, Del Zompo M, DePaulo JR, Étain B, Jamain S, Falkai P, Forstner AJ, Frisen L, Frye MA, Fullerton JM, Gard S, Garnham JS, Goes FS, Grigoroiu-Serbanescu M, Grof P, Hashimoto R, Hauser J, Herms S, Hoffmann P, Jiménez E, Kahn JP, Kassem L, Kuo PH, Kato T, Kelsoe JR, Kittel-Schneider S, Ferensztajn-Rochowiak E, König B, Kusumi I, Laje G, Landén M, Lavebratt C, Leckband SG, Tortorella A, Manchia M, Martinsson L, McCarthy MJ, McElroy SL, Colom F, Millischer V, Mitjans M, Mondimore FM, Monteleone P, Nievergelt CM, Nöthen MM, Novák T, O'Donovan C, Ozaki N, Ösby U, Pfennig A, Potash JB, Reif A, Reininghaus E, Rouleau GA, Rybakowski JK, Schalling M, Schofield PR, Schweizer BW, Severino G, Shilling PD, Shimoda K, Simhandl C, Slaney CM, Pisanu C, Squassina A, Stamm T, Stopkova P, Maj M, Turecki G, Vieta E, Veeh J, Witt SH, Wright A, Zandi PP, Mitchell PB, Bauer M, Alda M, Rietschel M, McMahon FJ, Schulze TG, Spadoni JL, Boukouaci W, Richard JR, Le Corvoisier P, Barrau C, Zagury JF, Leboyer M, Tamouza R.   

  • Sex-Dependent Shared and Nonshared Genetic Architecture Across Mood and Psychotic Disorders.

Biological Psychiatry, 2021,  Online ahead of print

 Factor de impact = 13,382

Autori: Blokland GAM, Grove J, Chen CY, Cotsapas C, Tobet S, Handa R; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, St Clair D, ……., Rujescu D, Giegling I, Konte B, Hartmann AM, Bramon E, Murray RM, Pato MT, Lee J, Melle I, Molden E, Ophoff RA, McQuillin A,……Martin NG, Fullerton JM, Mitchell PB, Schofield PR, Forstner AJ, Degenhardt F, Schaupp S, Comes AL, Kogevinas M, Guzman-Parra J, Reif A, Streit F, Sirignano L, Cichon S,  Grigoroiu-Serbanescu M, Hauser J, Lissowska J, Mayoral F, Müller-Myhsok B, Świątkowska B, Schulze TG, Nöthen MM, Rietschel M, Kelsoe J, Leboyer M, Jamain S, Etain B, Bellivier F, Vincent JB, Alda M, O'Donovan C, Cervantes P, Biernacka JM, Frye M, McElroy SL, Scott LJ, Stahl EA, Landén M, Hamshere ML, ………Nordentoft M, Mors O, Mortensen PB, Werge T, Als TD, Børglum AD, Petryshen TL, Smoller JW, Goldstein JM.   

  • Characterisation of age and polarity at onset in bipolar disorder

British Journal of Psychiatry, 2021,  Page 1-11. doi: 10.1192/bjp.2021.102, ahead of print

Factor de impact =  9, 319

 Autori: Kalman JL,  Olde Loohuis LM, Vreeker A,   McQuillin A, Stahl E A,  Ruderfer D, Grigoroiu-Serbanescu M,  Panagiotaropoulou G,  Ripke S,  Bigdeli TB,  Stein S, ……..

 Degenhardt F,  Del Zompo M,   DePaulo JR , Djurovic S,  Edenberg , ………

 Severino G,  Sharp S,  Slaney C,  Smeland OB,  Sobell JL,  Squassina A,  Stopkova P, JStrauss J,  Tortorella A, Gustavo Turecki, Joanna Twarowska-Hauser, Marin Veldic, Eduard Vieta, John B. Vincent, Wei Xu, Clement C. Zai, Peter P. Zandi, Psychiatric Genomics Consortium (PGC) Bipolar Disorder Working Group, International Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen), Colombia-US Cross Disorder Collaboration in Psychiatric Genetics,  Di Florio A,  Smoller JW,  Biernacka JM,  McMahon FJ,  Alda M, Müller-Myhsok B,  Koutsouleris N ,  Falkai P,  Freimer NB, Andlauer T,  Schulze TG, Ophoff RA.

art 2

  • Prediction of lithium response using genomic data.

Scientific  Reports . 2021; 11(1): 1155.

Factor de impact = 4,38;  WOS:000621767100033

Autori;  Stone W ,  Nunes A , Akiyama  K,  Akula N ,  Ardau R , Aubry J-M , Backlund L , Bauer M,  Bellivier F , Cervantes P,  Chen H-Ch,  Chillotti C, Cruceanu C, Dayer A , Degenhardt F, Del Zompo  M ,  Forstner AJ,  Frye M ,  Fullerton  JM , Grigoroiu-Serbanescu  M,  Grof P  , Hashimoto R , Hou  L,  Jiménez E , Kato T,  Kelsoe J, Kittel-Schneider S,  Kuo P-H , Kusumi  I, Lavebratt C ,  Manchia M ,  Martinsson M,  Mattheisen M , McMahon  FJ,  Millischer V , Mitchell Ph B,  Nöthen MM ,  O'Donovan C, Ozaki N ,  Pisanu C ,  Reif A, Rietschel M,  Rouleau G,  Rybakowski J,  Schalling M, Schofield PR , Schulze TG ,  Severino  G,  Squassina A ,  Veeh  J,  Vieta E ,  Trappenberg T, Alda M.

6)   Association of polygenic score for major depression with response to lithium in patients with bipolar disorder.

Molecular  Psychiatry. 2021;  26 (6):2457-2470.

Factor de impact 15,992;   WOS: 000519671200001

Autori: Amare AT, Schubert KO, Hou L, Clark SR, Papiol S, Cearns M, Heilbronner U, Degenhardt F, Tekola-Ayele F, Hsu YH, Shekhtman T, Adli M, Akula N, Akiyama K, ……..Étain B, Jamain S, Falkai P, Forstner AJ, Frisen L, Frye MA, Fullerton JM, Gard S, Garnham JS, Goes FS, Grigoroiu-Serbanescu M, Grof P, Hashimoto R, Hauser J, Herms S, Hoffmann P, Hofmann A, Jiménez E, Kahn JP, Kassem L, Kuo PH, Kato T, Kelsoe JR, ……….Shimoda K, Simhandl C, Slaney CM, Squassina A, Stamm T, Stopkova P, Maj M, Turecki G, Vieta E, Veeh J, Witt SH, Wright A, Zandi PP, Mitchell PB, Bauer M, Alda M, Rietschel M, McMahon FJ, Schulze TG, Baune BT.

PARTICIPARE LA ACTIVITATI PSYCHIATRIC GENOMICS CONSORTIUM (PGC)

Maria (Grigoroiu)-Serbanescumembru al grupului de clinicieni  al PGC Bipolar Working Group

conf1

 

PARTICIPARI LA MANIFESTARI STIINTIFICE INTERNE SI INTERNATIONALE

  • Participare la conferinta europeana “The state of Genetic Testng and Genetic Counselling in Psychiatry across Europe” (14-17 Martie 2021) la invitatia organizatorilor cu prezentarea  “Current state of genetic counselling and testing in psychiatry in Eastern Europe”’.  ( Maria Grigoroiu-Serbanescu).

 Conferinta a fost organizata de proiectul european EnGaGe condus de Germania

conf cost

 conf cost1

  • Participare la Conferinta Nationala de Psihiatrie , 14 -17 iulie 2021 cu cursul

“Validitatea si utilitatea clinica a scorului de risc polygenic pentru psihozele majore (- boala bipolara si schizofrenie) ” . Autor Maria Grigoroiu-Serbanescu, Spitalul Clinic de Psihiatrie “Prof. Dr. Alexandru Obregia”

conf nationala

  • World Congress of Psychiatric Genetics, 11-15 octombrie, 2021 (online)

Participare in cadrul  Bipolar Group of PGC  la simpozionul  “ Revealing the Genetic Architecture of Bipolar Disorder and Subtypes Provides Biological Insight” .

conf5

EU e-Privacy Directive

Departamentul de Anatomie, fiziologie animala si biofizica

Prof. dr. Alexandru  Babes

Prof. dr. Speranta Avram

Prof. dr. Violeta Ristoiu

(director de  departament)

Prof. dr. Beatrice Mihaela Radu

Conf. dr. Mihaela Marcu Lapadat

Conf. dr. Dana Cucu

FP

Conf. dr. Florentina Pluteanu

Lect. dr. Doru Gabor

TS photo

Lect. dr. Tudor Selescu

Lect. dr. Cristina Matanie

Alexandru Deftu

Asist.dr. Alexandru Deftu

roxana

Asist.dr. Roxana Gheorghe

Cornelia Dragomir

Geanina Haralambie

Liliana Stamatin

Cristina

PozaAcademieLuiza

Prof. dr. Maria Luiza Flonta (profesor emerit)