Tulburările asociate procesului de glicozilare au un impact negativ asupra sistemului nervos, fie el periferic sau central. Aceste tulburări, cunoscute în literatura de specialitate precum Congenital Disorders of Glycosilation – CDG, întrunesc un grup de afecțiuni genetice, care se extind rapid și se asociază unor afecțiuni metabolice datorită unor anomalii ale procesului de glicozilare. La momentul actual există peste 100 de boli genetice, iar peste 40 dintre acestea sunt legate de procesul glicozilării. Pentru a înțelege mai bine apariția acestui fenomen trebuie să vorbim mai întâi despre evenimentul principal în acest proces și anume glicozilarea.
Glicozilarea este un proces enzimatic prin care unul sau mai multe zaharuri sunt adăugate unei proteine sau unei lipide. Astfel glicomul reprezintă totalitatea lanțurilor de zahăr dintr-o celulă sau dintr-un organism. Dacă același lanț este exprimat pe diferite proteine, poate avea consecințe funcționale nefaste.
Calea de biosinteză este un actor principal cu rol decisiv în formarea afecțiunilor specifice. Dat fiind rolul important pe care aparatul Golgi îl joacă în glicozilare, orice deficiență în funcționalitatea sau homeostazia sa pot induce erori în procesul de glicozilare. Mai mult decât atât, N-glicanii înlesnesc împachetarea, stabilitatea, localizarea și oligomerizarea proteinelor și joacă un rol important în interacțiunile dintre celule și în semnalizarea intracelulară.
Identificarea tulburărilor de glicozilare
Modificarea glicozilării unor biomarkeri specifici a ajutat la identificarea căii ce a suferit o mutație. Spectometria de masă a transferinei serice este utilă pentru tulburările de N-glicozilare. Liniile de celule de mamifere purtătoare de mutații la nivelul genelor sunt analizate cu ajutorul tehnicii CRISPR.
În continuare vom face o scurtă trecere în revistă a tulburărilor specifice asociate.
PMM2-CDG este tulburarea cu cea mai mare prevalență din această familie, fiind cauzată de mutații la nivelul enzimei de tip PMM2. Background-ul genetic influențează fenotipul pacientului. Pacienții cu două sau mai multe mutații la nivelul PMM2 pot avea fenotipuri severe, unii dintre ei ajungând chiar la moarte. Se poate ca unii pacienți să sufere de mutații adiționale la nivelul altor gene implicate în calea N-glicozilării. Indicatorii neurologici la copii includ: dizabilități mentale, hipotonie, microcefalie, atrofie cerebrală, strabism și episoade asemănătoare unui AVC.
TUSC3-CDG se manifestă ca o incapacitate intelectuală non-sindromică. TUSC3 este gena responsabilă pentru codarea unei subunități a complexului oligozaharidtransferazei ce joacă un rol central în N-glicozilare, dar este implicată și în transportul membranar al magneziului.
Sindromul miastenic. Tulburările din sfera sindromului miastenic congenital (SMC) împiedică transmiterea semnalelor la nivelul sinapsei neuromusculare. O mutație ce distruge locul glicozilării precum și niveluri scăzute de proteine sugerează faptul ca hipoglicozilarea poate cauza SMC. Pacienții suferinzi de SMC răspund bine la tratamentul cu acetilcolinesterază și alte medicamente ce cresc eliberarea de acetilcolină din terminațiile nervoase.
Tulburarea congenitală de glicozilare. Mutațiile la nivelul genei NGLY1 interferează cu calea ERAD ce degradează unele proteine N-glicozilate neîmpachetate eliminate din reticulul endoplasmic (RE), cauzând așa numita tulburare congenitală de glicozilare. Simptomele asociate sunt de asemenea întârzierea globală de dezvoltare, hipotonie, microcefalie, tulburări de mișcare, reflexe diminuate și absența lacrimilor.
Glicozilarea și epilepsia. Deficiențele unor căi de glicozilare pot cauza o formă de epilepsie controlabilă farmacologic, dar și encefalopatii epileptice severe. Majoritatea pacienților cu epilepsie congenitală nu prezintă malformații evidente la nivelul creierului. Cauza bolii este determinată de un dezechilibru între activitatea neuronală excitatorie și inhibitorie. Activarea și inactivarea regulată a canalelor de sodiu duce la o funcționare optimă. Majoritatea acestor canale proteice conțin N-glicani sializați. Deficitul de N-glicani poate cauza o pliere și un transport incorect al proteinelor.
Glicosaminoglicanii în autism. Un studiu la șoareci a arătat că absența lanțurilor de glicozaminoglicani (GAG) poate contribui la comportamentul autist. Pierderea de heparan sulfat din creierul șoarecilor contribuie la apariția unor simptome asemănătoare celor tulburării de spectru autist, abilități precare de interacțiune socială sau manifestarea unor comportamente repetitive.
Un inventar al glicanilor și al proteinelor de legare a glicanilor ar putea rafina analiza de identificare a glicanilor. Astfel apar programe precum Undiagnosted Diseases Program al NIH care face eforturi pentru a desluși cauzele celor mai atipice tulburări. Un alt program, Glycoscience, pune accentul asupra dezvoltării unor modalități cu aplicabilitate amplă ce ar putea ușura utilizarea lor de către non-specialiști, dezvoltând astfel domeniul glicobiologie.
Bibliografie
- Freeze, H. H., Eklund, E. A., Ng, B. G., Patterson, C. M.(2011). Neurological aspects of human glycosilation disorder. Annual Review in Neuroscience, 38, 105-125. doi: 10.1146/annurev-neuro-071714-03401
- Genetics Home Reference: https://ghr.nlm.nih.gov
- https://www.youtube.com/watch?v=sbzra_JUO0I